吉西他滨在改善胰腺癌患者生存方面有限
GEM作为DN的核苷类似物，进入PDAC细胞后，经历了一系列正确的磷酸化过程。其衍生物并入DNA链并终止DNA复制，最终导致细胞死亡。然而，胰腺癌对GEM治疗的总体有效率不到20%。吉西他滨耐药是影响化疗疗效的重要因素之一，导致患者预后不良。因此，克服GEM耐药性是PDAC治疗的重要挑战。在pdac中，提出了gem的抵抗机制，包括gem运输和代谢的中断、特定的基因和信号通道的变化。但其潜在分子机制尚未完全明确。与其他恶性肿瘤的特点相比，广泛致密的纤维基质是PDAC的重要特征。PDAC细胞周围增生结缔组织约占肿瘤体积的90%，严重扭曲胰腺组织结构。增生性结缔组织主要由基质细胞成分和细胞外基质(Ecm)构成，与pdac细胞构成肿瘤微环境(Tme)。
以PDAC结缔组织广泛增生为特点的TME不仅能促进肿瘤的增和转移，而且在引导GEM耐药方面发挥着重要作用。TME成分与PDAC细胞之间的信号和代谢串在引导GEM抵抗的过程中促进TME的重建。遗憾的是，很多tme相关分子通道的治疗没有取得令人满意的效果。主要原因包括PDAC及其TME的异质性、TME组分可能的双向作用、缺乏有效的选择性抑制剂、替代补偿途径的快速上调以及代谢重排。此外，目前的大多数数据来自体外实验模型;在临床前研究中，3D培养模型在完全再现PDAC细胞和TME之间的复杂生物学行为方面存在挑战。
因此，在体外培养或体内动物模型中的临床前研究结果应该非常谨慎地解释。为了提高GEM化疗的疗效，改善PDAC的整体预后，以上原因应该是今后需要重点解决的问题。值得注意的是，深入研究GEM对TME代谢重构的影响有望指导多靶点联合治疗，最终可能改变PDAC患者未来的治疗模式。